2020年9月3日——雅培公司今天宣布開(kāi)展LIFE-BTK臨床試驗，以評估該公司新型Esprit BTK 依維莫司洗脫可(kě)吸收支架系統的安全性和(hé)有(yǒu)效性。這是美國第一個(gè)旨在評估一種完全生(shēng)物可(kě)吸收支架用于治療晚期外周動脈疾病(PAD)患者膝蓋以下動脈阻塞或嚴重肢體(tǐ)缺血(CLI)的試驗性設備豁免(IDE)試驗。紐約長老會(huì)/哥(gē)倫比亞大(dà)學歐文醫(yī)學中心的血管外科醫(yī)生(shēng)Danielle Bajakian醫(yī)學博士入組了第一個(gè)病人(rén)。

　　“太多(duō)的人(rén)受到外周動脈疾病困擾，這種新型藥物洗脫可(kě)吸收支架對于如何治療這種疾病提供有(yǒu)意義的改善，”Nick West醫(yī)學博士說，他是負責醫(yī)療事務部門(mén)的副總裁，也是雅培公司血管業務的首席醫(yī)療官。“接受球囊血管成形術(shù)治療的患者通(tōng)常需要對已治療的動脈重複手術(shù)，因此藥物洗脫可(kě)吸收支架非常适合為(wèi)血管提供機械支持，減少(shǎo)血管再狹窄的機會(huì)，然後随着時(shí)間(jiān)的推移逐漸消失。”

　　對于CLI患者來(lái)說，血管阻塞會(huì)減少(shǎo)流向下肢的血液，從而導緻嚴重的疼痛、難以愈合的傷口、在某些(xiē)情況下還(hái)會(huì)導緻截肢。在全球範圍內(nèi)，有(yǒu)超過2億多(duō)人(rén)患有(yǒu)PAD，嚴重影(yǐng)響醫(yī)療能力不足的地區(qū)。更糟糕的是，目前有(yǒu)多(duō)達40%的CLI患者接受截肢，而消除醫(yī)療保健方面的差異可(kě)以預防許多(duō)截肢事件的發生(shēng)。

　　目前，治療CLI标準是球囊血管成形術(shù)，它依靠導管将小(xiǎo)球囊送到阻塞部位，打開(kāi)血管并恢複血流。然而，僅用球囊血管成形術(shù)治療阻塞的短(duǎn)期和(hé)長期效果不佳，而且在許多(duō)情況下血管會(huì)再次阻塞，需要額外的治療。

　　在美國目前尚無藥物洗脫支架(DES)、藥物塗層球囊(DCB)或裸金屬支架(BMS)被批準用于膝蓋以下(BTK)。由于BTK的治療選擇有(yǒu)限，因此需要新的治療方案。美國食品和(hé)藥物管理(lǐ)局(FDA)批準了Esprit BTK突破性的設備名稱，這簡化了審查和(hé)上(shàng)市前批準的時(shí)間(jiān)表。

　　與傳統的金屬支架不同，雅培的Esprit BTK系統不是永久性植入物;它在球囊血管成形術(shù)後立即為(wèi)動脈提供有(yǒu)效支撐，防止血管塌陷重新閉合。一旦植入，支架可(kě)以在幾個(gè)月內(nèi)提供促進愈合和(hé)保持動脈通(tōng)暢的藥物。随着時(shí)間(jiān)的推移，支架會(huì)像可(kě)吸收縫線一樣自然地吸收到體(tǐ)內(nèi)，最終隻留下一條愈合的動脈。雅培公司是生(shēng)物可(kě)吸收支架的先驅。一項關于随機試驗長期臨床數(shù)據的荟萃分析表明(míng)，對于許多(duō)冠狀動脈疾病患者來(lái)說，生(shēng)物可(kě)吸收支架可(kě)能是金屬DES的一種可(kě)接受的替代物。

　　澳大(dà)利亞悉尼新南威爾士大(dà)學MBBS MS FRACS博士Ramon Varcoe，試驗的主要研究者之一說：“經過五年的可(kě)行(xíng)性研究，評估結果表明(míng)可(kě)吸收支架有(yǒu)很(hěn)大(dà)潛力成為(wèi)CLI患者的首選治療方法。這項技(jì)術(shù)提供了兩全其美的解決方案。該支架提供了一個(gè)堅固的支架結構，并提供抗增殖藥物，随後消失，并且不會(huì)成為(wèi)未來(lái)幹預、手術(shù)或成像的障礙。”

　　一旦完成入組，LIFE-BTK試驗将在全球中心的225名患者中評估Esprit BTK可(kě)吸收支架。這項研究是同類研究中的第一個(gè)，也是先前研究可(kě)吸收技(jì)術(shù)在治療病變血管和(hé)動脈阻塞中的一個(gè)發展。

　　LIFE-BTK試驗相關信息

　　LIFE-BTK試驗是美國第一個(gè)評估用于治療與外周動脈疾病(PAD)晚期患者的嚴重肢體(tǐ)缺血的完全可(kě)溶解支架IDE試驗。到目前為(wèi)止，這項試驗已經在澳大(dà)利亞、日本、新西蘭、新加坡和(hé)美國展開(kāi)。

　　LIFE-BTK試驗是一項比較Esprit BTK和(hé)經皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)治療CLI的前瞻性随機對照臨床試驗。本研究的目的是評估CLI患者的安全性和(hé)有(yǒu)效性。

　　這項試驗将由主要研究者包括Brian DeRubertis醫(yī)學博士(UCLA血管外科醫(yī)生(shēng)，加州大(dà)學洛杉矶分校(xiào))、Sahil Parikh醫(yī)學博士(介入心髒病學家(jiā)、紐約長老會(huì)/哥(gē)倫比亞大(dà)學歐文醫(yī)學中心、雅培公司血管科醫(yī)學顧問委員會(huì)成員)和(hé)Ramon Varcoe MBBS MS FRACS博士(澳大(dà)利亞悉尼新南威爾士大(dà)學)。

　　在冠脈可(kě)吸收支架技(jì)術(shù)退出市場(chǎng)3年後，人(rén)們對生(shēng)物可(kě)吸收支架的興趣再度升溫

　　5-6年前，随着冠脈支架的發展，生(shēng)物可(kě)吸收支架技(jì)術(shù)的熱情日益高(gāo)漲， 2015年FDA批準通(tōng)過了可(kě)吸收支架上(shàng)市，即雅培公司的生(shēng)物可(kě)吸收血管支架(BVS)。然而，ABSORBIII試驗的數(shù)據直接導緻第一個(gè)商用生(shēng)物可(kě)吸收支架于2017年9月14日退出市場(chǎng)。這引發了大(dà)衆對這項技(jì)術(shù)未來(lái)的質疑。

　　該可(kě)吸收支架的銷量不佳，但(dàn)從幾次可(kě)吸收支架的試驗數(shù)據上(shàng)看，與主流應用的Xience依維莫司洗脫金屬支架相比，其性能良好。然而，在數(shù)據中稍有(yǒu)差池就會(huì)導緻否定支架可(kě)能提供的任何長期益處。參與試驗的專家(jiā)說，可(kě)吸收支架使用率非常低(dī)，據估計(jì)美國的使用率不到5%。這導緻其他器(qì)械制(zhì)造商，如波士頓科學公司擱置自己的BVS研究。2018年，雅培表示，将繼續進行(xíng)BVS研究，并希望在市售應用領域推出一款改進型可(kě)吸收支架的前瞻試驗，這就是目前Esprit BTK所做(zuò)的。

　　關于Esprit BTK生(shēng)物可(kě)吸收支架系統

　　Esprit BTK系統由一個(gè)由左旋聚乳酸(PLLA)制(zhì)成的99微米的薄支架系統，PLLA是一種半晶體(tǐ)生(shēng)物可(kě)吸收聚合物，可(kě)用于抵抗血管回縮，并為(wèi)藥物輸送提供平台。支架均勻地塗有(yǒu)外消旋聚乳酸(PDLLA)和(hé)細胞抑制(zhì)藥物依維莫司。PDLLA是一種無定形生(shēng)物可(kě)吸收聚合物塗層，用于藥物的可(kě)控釋放。依維莫司是一種能抑制(zhì)細胞增殖的藥物，它可(kě)以減少(shǎo)患處內(nèi)皮組織的生(shēng)長，避免血管阻塞。

　　關于嚴重肢體(tǐ)缺血

　　嚴重肢體(tǐ)缺血是一種嚴重的PAD，其特征是慢性疼痛，甚至休息時(shí)也會(huì)出現，還(hái)會(huì)出現潰瘍和(hé)壞疽(組織壞死)，這是由于下肢長期供血不足造成的。膝蓋以下動脈最常見的血管內(nèi)治療是球囊血管成形術(shù)，它通(tōng)過導管引導球囊在狹窄和(hé)閉塞處擴張血管。對于一些(xiē)患者也可(kě)以接受血管旁路手術(shù)。如果不及時(shí)治療，這種疾病最終會(huì)導緻截肢。

　　參考文獻：

　　1. Fowkes等人(rén)。2000年和(hé)2010年全球外周動脈疾病患病率和(hé)危險因素估計(jì)數(shù)的比較：系統審查和(hé)分析。《柳葉刀》2013;382:1329-40

　　2. https://www.amptee-coalition.org/resources/limb-loss-statistics/

　　3. Stone等人(rén)。吸收型生(shēng)物可(kě)吸收血管支架在5年随訪中的時(shí)變結果：系統整合分析和(hé)個(gè)體(tǐ)患者數(shù)據彙總研究JAMA Cardiol 2019年12月1日;4(12)：1261-1269。doi:10.1001/jamacardio.2019.4101。

　　專家(jiā)點評

　　熊江，解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心血管外科主任醫(yī)師(shī)、副教授、碩士生(shēng)導師(shī)。研究方向為(wèi)基于血流動力學構建主動脈夾層的臨床診療體(tǐ)系。以第一負責人(rén)獲科技(jì)部重點研發項目1項，國家(jiā)自然科學基金2項，省部級基金2項等。共發表SCI論文26篇，文章總影(yǐng)響因子78分，單篇最高(gāo)影(yǐng)響因子8.5分(中科院一區(qū)Top)，單篇最高(gāo)引用率71次。

　　針對腘下動脈閉塞的治療技(jì)術(shù)發展，最早是使用經皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)， 利用裸球囊在病變位置擴張，把閉塞部位撐開(kāi)，這項技(jì)術(shù)的臨床效果在 6 個(gè)月，12個(gè)月和(hé) 36個(gè)月的血管通(tōng)暢率分别為(wèi) 65.0%, 58.1%, 48.6%。金屬裸支架植入術(shù)(BMS)的引入，雖然 BMS 會(huì)減少(shǎo)病變的急性回彈和(hé)夾層，但(dàn)是臨床結果表明(míng)，BMS 和(hé) PTA 在血管通(tōng)暢率上(shàng)并沒有(yǒu)明(míng)顯優勢。近年來(lái)，有(yǒu)很(hěn)多(duō)臨床結果表明(míng)，藥物洗脫支架植入術(shù)(DES)在血管通(tōng)暢率上(shàng)與 BMS 和(hé) PTA 有(yǒu)明(míng)顯優勢，這是因為(wèi)支架上(shàng)的抗增殖藥物起了作(zuò)用，其一年的通(tōng) 暢率有(yǒu) 78%-85%左右，适用于病變長度為(wèi) 17mm-31mm。越多(duō)越多(duō)的臨床試驗表明(míng) DES 在治療外周短(duǎn)病變、動脈粥樣病變時(shí)是最優的選擇。生(shēng)物可(kě)吸收支架(BRS)的首次出現在膝下動脈是 2004 年由 Biotronik 公司 的 Magmaris支架為(wèi)代表，3個(gè)月的臨床通(tōng)暢率高(gāo)達90%，但(dàn)6個(gè)月的通(tōng)暢率僅有(yǒu)31.8%，分析原因是由于人(rén)和(hé)動物的差異性，導緻鎂合金支架比預計(jì)的降解速度要快，導緻了支架的垮塌，從而引起再狹窄。雅培公司在 2011 年發起名為(wèi)“ABSORB BTK”的臨床試驗，使用的是聚乳酸支架，後因為(wèi)入組病人(rén)太少(shǎo)後該實驗終止(主要因為(wèi)支架太短(duǎn)導緻入組困難)。後續通(tōng)過允許支架重疊植入的方式分别在 2013 年 和(hé)2016年發起了兩次臨床試驗(NOC02793349和(hé)NOC02043795)，各入組了24 例和(hé) 33 例病人(rén)，其中 1 年的通(tōng)暢率為(wèi) 87%和(hé) 96%。證明(míng)了可(kě)吸收聚乳酸支架在膝下動脈的應用是可(kě)行(xíng)的，也給生(shēng)物可(kě)吸收支架治療膝下動脈病變的應用帶來(lái)了希望。

　　本次雅培公司重啓的LIFE-BTK臨床試驗，采用的基質是一種半結晶的生(shēng)物可(kě)吸收聚合物聚L-丙交酯(PLLA)，所載藥物是依維莫司。這款可(kě)吸收支架的優勢包括：PDLLA是一種無定形生(shēng)物可(kě)吸收聚合物塗層，用于控制(zhì)藥物釋放;PDLLA會(huì)像溶解縫合線一樣自然地吸收到體(tǐ)內(nèi);依維莫司也不存在如紫杉醇類中遠期死亡率增加的問題。

　　國內(nèi)的元心科技(jì)(深圳)有(yǒu)限公司目前在北京301醫(yī)院開(kāi)展腘下可(kě)吸收鐵(tiě)基支架臨床試驗，采用的基質為(wèi)滲入了0.05%N的純鐵(tiě)材料(Fe)，所載藥物是西羅莫司。這款可(kě)吸收支架的優勢包括：獨特的滲氮工藝使這款可(kě)吸收支架在維持足夠支撐力的同時(shí)支架壁厚可(kě)降低(dī)到60μm，支架規格豐富，最長可(kě)達118mm，專門(mén)針對腘下多(duō)彌散性病變開(kāi)發;該支架通(tōng)過聚乳酸(PLLA)塗層載藥控制(zhì)藥物釋放，整個(gè)支架的降解周期為(wèi)16-24個(gè)月。值得(de)一提的是目前該款鐵(tiě)基可(kě)吸收支架在阜外冠脈臨床已經有(yǒu)最長2年的随訪數(shù)據，其結果初步證明(míng)鐵(tiě)基可(kě)吸收支架的安全有(yǒu)效性，兩年影(yǐng)像證實支架在冠脈中完全降解。